固鎮縣因縣城曾名“固鎮”而得名。漢初，在今縣城南側谷陽縣，谷有“五谷豐登”之意。唐代，谷陽縣省入蘄縣，但城池尚存。北宋稱西故鎮，金代稱西固鎮。明洪武七年（1374）置固鎮驛，固鎮之名延續。1977年固鎮鎮更名為城關鎮，但縣名沿用“固鎮”。
夏商時為淮夷之地。春秋屬宋，戰國屬楚，秦屬泗水郡。漢初始置谷陽縣（今谷陽城遺址）。西漢高后元年（前187），封洨國，治垓下（今濠城集）。武帝征和元年（前92）改置洨縣。新莽時期改洨縣為育（又謂肴）城縣。東漢時期谷陽縣設置未變，育（肴）城縣復名洨縣。北朝東魏武定六年（548）取梁之陽平郡，更名谷陽郡。隋開皇六年（586）廢高昌縣，降谷陽郡為谷陽縣；廢蘄城郡，改蘄城縣為蘄縣。大業年間（605--618），廢仁州，并臨淮縣入谷陽縣。時谷陽縣、蘄縣均屬彭城郡（治今江蘇徐州市）。唐武德四年（621），析夏丘縣（西漢置、治今泗縣）置虹縣（治今仁和集）；谷陽縣、蘄縣改屬北譙州。武德六年（623），省夏丘縣入虹縣。貞觀八年（634），虹縣遷治泗縣（治今泗縣），隸屬泗州。貞觀十七年（643）北譙州廢，谷陽縣改隸徐州（由彭城郡改）。顯慶元年（656），省谷陽縣入蘄縣（遷治今谷陽城）；咸亨三年（672），蘄縣遷回故治，隸徐州。
元和四年（809）析虹縣、蘄縣置宿州。大和三年（829）廢宿州，大和七年（833）復置宿州，隸屬河南道徐州。五代十國時期，境域北部先后隸屬后梁、后唐、后晉、后漢的宿州蘄縣，南部先后隸屬吳、南唐的泗州虹縣。明洪武十二年（1379），割虹縣南八都入鳳陽縣。清代分屬宿州、靈璧縣、鳳陽縣和懷遠縣，隸屬安徽省鳳潁六四道（道尹駐鳳陽）之鳳陽府。1948年11月27日中國人民解放軍解放固鎮地區，置固鎮市（治今城關鎮），隸屬泗五靈鳳縣。1949年9月撤銷固鎮市。1949年境域由宿縣、靈璧、五河、懷遠4個縣分領，隸屬皖北行署宿縣專區。1956年1月宿縣專區與滁縣專區合并為蚌埠專區，1961年4月撤銷蚌埠專區，恢復宿縣專區，境域皆從之。1965年7月1日，析宿縣、靈璧縣、五河縣、懷遠縣的邊緣地區設置固鎮縣，隸屬宿縣專區。1983年7月1日起，固鎮縣改屬蚌埠市管轄至今。1965年7月新設固鎮縣時，轄固鎮、任橋、湖溝、劉集、曹老集5個區，有34個人民公社。1969年3月撤區并社，設置固鎮鎮和11個公社。1977年12月，固鎮鎮更名為城關鎮。1980年恢復設區，全縣設城關鎮和任橋、湖溝、城北、楊廟、石湖、劉集、新馬橋、曹老集8個區，有公社50個。1984年撤銷公社建制，建立鄉、村兩級管理體制。2004年至今，固鎮縣下轄11個鄉鎮，一個經濟開發區。
截至2019年，固鎮縣下轄8個鎮、3個鄉。
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